Los factores de riesgo genético pueden dividirse en factores de riesgo elevado, moderado o leve.
A) Factores de riesgo genético elevado
Suponen un incremento de riesgo de trombosis entre 5 y 20 veces. Son:
- Deficiencia de ANTITROMBINA
- Deficiencia de PROTEÍNA C
- Deficiencia de PROTEÍNA S
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Deficiencia de ANTITROMBINA
Su prevalencia en la población general es del 0,02 % y en los pacientes con trombofilia entre 1-3 % (3). Pertenece al grupo de las serpinas (proteínas que inhiben enzimas del grupo de las proteasas: serine protease inhibi- tors). La AT es un inhibidor de la coagulación independiente de la vitamina K, cofactor de la heparina y se sintetiza en el hígado.Actúa des- activando enzimas de la cascada de la coagu- lación (Factor X [Xa], Factor IX [IXa], Factor XI [XIa], Factor XII [XIIa], Factor II [trombina] [IIa] y Factor VII).
El gen llamado SERPINC1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 1, existen dos formas en el plasma y el monómero es la for- ma activa.Tiene dos lugares de unión: la unión a heparina y el centro reactivo.
Su herencia es autosómica dominante y afecta a ambos sexos por igual y sin predi- lección racial o étnica. Existen más 220 muta- ciones diferentes del SERPINC1 relacionadas con déficit de AT. En general la forma más fre- cuente de presentación son de heterocigotos con niveles de AT de un 50 % y sin historia familiar de trombosis, pero el peligro de la for- mación de un trombo existe ya a partir de una reducción en la concentración en un 70 % de lo normal. Es muy probable que los homoci- gotos sean incompatibles con la vida excepto en algunas variantes muy raras.
Las primeras trombosis ocurren en un 10 % entre los 10 y 35 años, aumenta su fre- cuencia con la edad, de modo que más del 85 % la han padecido por encima de los 50 años. Se presentan fundamentalmente trom- bosis venosas profundas de los miembros in- feriores o de venas mesentéricas y un 40 % se complica con tromboembolismo pulmonar.
Molecularmente, el déficit de AT es heterogéneo y se describen dos tipos (11):
Tipo I
Déficit cuantitativo, en el cual hay disminución real de la proteína. Normalmente suelen ser inserciones/deleciones del gen o una única sustitución de una base.
Tipo II
Déficit cualitativo (funcional), inclu- ye defectos moleculares dentro de la proteí- na que provocan disminución de la actividad. Suelen ser producto de mutaciones puntuales que provocan sustituciones de aminoácidos que conllevan a una proteína no funcional. Existen 3 subtipos del tipo:
- IIa: defecto en el dominio de unión de AT a la trombina.
- IIb: defecto en el dominio de unión de la AT a la heparina.
- IIc: defectos pleiotrópicos. Ocasionan dis- minución de la actividad de la AT y en el lugar de unión a la heparina.
Dentro de la población general es más pre- valente en tipo II,sin embargo el tipo I es más pre- valente entre los pacientes con ETEV. En el caso del subgrupo IIc, se presenta una menor tenden- cia trombótica, puesto que la neutralización por parte de la AT III ocurre pero lentamente (11).
Dentro de las diferentes mutaciones del SERPINC1, cabe destacar la A384S. Sus porta- dores tienen un riesgo de padecer un evento trombótico unas 10 veces superior a los no portadores. Esta mutación cursa con niveles antigénicos normales y actividad antiXa nor- mal, pero una actividad anti IIa reducida en presencia de heparina. Puede no detectarse en los métodos plasmáticos habituales y las heparinas no fraccionadas pueden ser inefi- cientes para su tratamiento (10). El análisis genético conviene realizarlo en todos los in- dividuos diagnosticados de déficit de AT (12).
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Deficiencia de la PROTEÍNA C
Su prevalencia en la población general es entre el 0,1-0,5 % y entre los pacientes con trombofilia es entre el 3-5 % (10).
La proteína C circulante es un zimógeno que ejerce su función tras la activación de se- rinproteasas, proceso mediado por el comple- jo trombina/ trombomodulina en la superficie endotelial. Es una proteína dependiente de la vitamina K y sintetizada en el hígado. Ejerce su función inactivando los factores Va y VIIIa (en presencia de su cofactor la proteína S y fosfolípidos).
Su gen PROC se localiza en el cromoso- ma 2 y se han descrito más de 160 alteracio- nes genéticas. Se hereda de forma autosómica dominante. La presentación homocigota o do- ble heterocigota es muy infrecuente y debuta en el nacimiento con púrpura neonatal fulmi- nante y coagulación intravascular diseminada (13). Existen dos subtipos:
Tipo I
Defecto cuantitativo, bajos niveles de proteína, actividad reducida.
Tipo II
Defecto cualitativo. Hay dos subtipos.
En el IIa la concentración de proteína es normal, pero está reducida su actividad tanto en los ensayos amidolíticos como los de coagulación.
Tipo IIb solo se detecta una actividad disminuida en los estudios de coagulación con concentraciones de proteína normal. Aproxi- madamente el 75 % de las deficiencias de pro- teína C son de tipo I y el del resto el 95 % son tipo IIa, siendo el IIb muy infrecuente.
Los pacientes presentan un riesgo entre 2-11 veces mayor de ETEV siendo la localización más frecuente los MMII y/o embolia pulmonar. Menos frecuente es la localización en venas cerebrales, axilares, viscerales o venas superficiales.
Según la alteración aproximadamente la mitad se habrán desarrollado un episodio de ETEV antes de los 55 años y ésto puede agravarse por la presencia de otras al- teraciones genéticas concomitantes (factor V Leiden, protrombina G20210A…) o la ex- posición a factores de riesgo. La recurrencia de anual tras un primer episodio se sitúa en torno al 6 %.
El diagnóstico de rutina se realiza general- mente por el análisis de la actividad, por ser más específica y funcional. No se debe rea- lizar tras el episodio de trombosis, conviene esperar de 3 a 6 meses ni tampoco durante la toma de anticoagulantes orales que al menos deben suspenderse 10 días antes. El análisis genético se realiza en casos de duda o familia- res y cuando los niveles de la actividad de la proteína sean menores del 70 % (12).
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Deficiencia de la PROTEÍNA S
Su prevalencia es entre el 0,03-0,13 % en la población y entre el 0,5-8 % en pacientes con trombofilia.
Glucoproteína dependiente de la vitamina K y cofactor del sistema de la proteína C. Sin- tetizada por los hepatocitos y megacariocitos; 40 % en plasma libre (forma activa) y el 60 % unido a la cadena C4bBP-b. Ejerce su función a través de la Proteína C activada que inactiva los factores Va y VIIIa, lo que disminuye la acti- vación de la protrombina, también estimula al inhibidor de la vía del factor tisular que a su vez inactiva al factor Xa.
Existen dos genes el PROS1 o activo y el pseudogen PROS2 ambos en el cromosoma
Se hereda de forma autosómica dominante. La presentación homocigota o doble heterocigota es muy infrecuente y debuta en el nacimiento con púrpura neonatal fulminante y coagulación intravascular diseminada (13) al igual que la Proteína C.
Existen tres subtipos:
Tipo I: Déficit cuantitativo, cantidad activa y total menor con actividad disminuida.
Tipo II: Déficit cualitativo, cantidad activa y total normal con actividad disminuida.
Tipo III: Cantidad total normal, con activa menor y actividad disminuida.
El tipo I y III representan el 95 % de los casos. En general las alteraciones que tienen los déficits de proteína C y S son muy simila- res. La más frecuente son mutaciones missense (78 % y 63 % respectivamente) (mutación con cambio de sentido), seguido de las mutaciones no sense (11 % y 9 %) (mutación puntual), splice site mutaciones (2 % y 9 %) y delecciones largas (3 % y 6 %) (12).
Tanto el riesgo como la clínica son simila- res a la del déficit de proteína C, teniendo la proteína S un riesgo de recurrencia algo ma- yor en torno al 8,4 %.
Su diagnóstico de rutina se realiza por inmunoanálisis de la fracción libre y total, así como de la actividad de coagulación. Se ven interferidos sus resultados por la toma de anticoagulación oral y episodio de ETEV re- ciente. El test genético se realiza en caso de resultados inciertos y cuando los niveles de su actividad son inferiores al 55 %.
Para tener mas informacion puede descargar el libro Trombosis Venosa
O puedes consultar otros tipos de factores geneticos de trombosis
Factores geneticos de trombosis moderados
